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Eros
Cisilino
(bibliografia
a fine pagina)
Il sangue, gli
emoderivati ed il siero sono, come è immaginabile, veicolo di numerose malattie e le
trasfusioni sono certamente uno strumento “non voluto” per trasmetterle.
Di tutti i patogeni che si possono trasmettere con questa pratica i virus rappresentano il gruppo maggiore ed il più pericoloso.
Si calcoli che il
rischio di infettarsi con una trasfusione di sangue può in certi casi risultare di 10 casi
per 1000 unità trasfuse inoltre alcuni tipi di emoderivati riuniscono parecchie migliaia di
donazioni in un solo pool.
La
contaminazione dell'emocomponente può scaturire da: -
donatore infetto;
- modalità di prelievo, preparazione e conservazione del flacone o del preparato.
Il
ricevente può contrarre l'infezione dipendentemente da: -
prodotto contaminato;
- stato immunitario personale;
- virulenza del microrganismo.
I criteri di prevenzione possono essere:
donatore: - ricerca dei markers dell'infezione:
- alcuni sono obbligatori (HIV, sifilide, HBV)
-
alcuni non sono obbligatori ma possono essere attuabili qualora vi sia un sospetto
diagnostico (virus di Epstein-Barr, citomegalovirus, plasmodium);
- anamnesi dei precedenti e dell'area geografica di provenienza;
- autoanamnesi.
ricevente: - se è a rischio attuare particolari disposizioni (politrasfusi, immunodepressi);
- protezione attiva con vaccinazioni;
- protezione passiva con anticorpi.
centro trasfusionale: - controllo batteriologico periodico del materiale
trasfondibile;
- controllo qualitativo delle indagini effettuate sui campioni;
- controllo soprattutto dei preparati originati da più pool (fattore VIII per emofiliaci deriva da 20'000 donazioni).
HBV, HCV, HDV,
HAV, HEV, HIV sono solo
alcuni dei virus che vengono trasmessi per via ematica ma quantitativamente ne rappresentano
una parte consistente.
HBV (epatite B)
Lo
screening dei donatori di sangue per l'HBsAg (antigene di superfice del virus B) partito nel
1969 oltre ad offrire un sufficiente inquadramento della situazione ha ridotto drasticamente
l'incidenza di questa epatite dal 63% al 10% rispetto a tutte le altre diffuse con le
trasfusioni. Per attuare questo screening si usavano alcune metodologie tuttora sostituite
dalle più efficienti EIA (immunoenzimatico) e RIA (radioimmunologico).
La
riserva mondiale di virus B conta su 280 - 300 milioni di portatori cronici distribuiti in
particolare nel continente asiatico.
Prevalenza mondiale di virus B:
<2%
2 - 7%
8 -<15%
USA
#
Europa
occidentale
#
Australia
#
Nuova
Zelanda
#
Sud
America
#
Europa
orientale
#
Sud
Italia
#
Africa
sub-sahariana
#
Asia
sudorientale
#
Amazzonia
#
Regione
pacifica
#
La
distribuzione totale italiana è di 1,5 milioni di portatori cronici di HBV, con 1000 morti
anno per cirrosi e/o carcinoma primitivo del
fegato.
Solitamente
l'infezione acuta (fulminante in 1/1000 delle infezioni) evolve in cronica nel 5 - 10% dei
casi venendo a rappresentare il bacino per la diffusione della malattia.
In
questi ultimi portatori il rischio di carcinoma al fegato aumenta fino a 2OO volte rispetto ai
non portatori. Il rischio di sviluppare l'infezione è associato all'età in maniera molto
significativa:
Periodo
Rischio (%)
Prenatale
5
Perinatale
80
2
-3 anni
50
Adulti
10
L'efficienza
della via infettiva parenterale è così alta da poterla indicare con quasi il 100% delle
possibilità di contrarre l'infezione.
Per
via parenterale si può infettare facilmente un soggetto con difese immunitarie basse.
I
rischi di contrarre l'infezione con una puntura da ago infetto è proporzionale alla profondità
della penetrazione ed alla quantità di liquido iniettato:
- probabilità sangue HBeAg positivo = 20 - 25%
- probabilità sangue HBeAg negativo = 5%
Un
millilitro di sangue positivo per HBsAg e HBeAg può contenere 500 microgrammi di proteine
virali relative a 1013
cellule ed è intuibile che
solo un'iniezione di pochi microlitri di sangue possano trasmettere l'infezione.
Un'importante
problema è il fatto che è stato osservato su primati che alcuni campioni di sangue possono
essere negativi a tutti i marcatori sierografici convenzionali per l'HBV, eccetto la tecnica
di rilevazione del DNA virale, e possono trasmettere il virus B. Quando l'introduzione di
virus B è massiccia il trattamento profilattico post-trasfusionale risulta inutile.
Dopo
la nascita il 90% dei bambini viene infettato dalle madri mentre per via verticale lo é solo
il 12%.
In
Italia l'incidenza dell'infezione nei neonati é del 5%.
Il
mezzo migliore per prevenire lo stato di portatore è la combinazione adatta di immunizzazione
passiva ed attiva immediatamente dopo la nascita: ciò ridurrebbe l'incidenza dei portatori
dal 90% al 5% interrompendo lo stato di portatore cronico-bacino di virus.
Grazie a metodi immunoenzimatici molto sensibili il rischio
trasfusionale è molto limitato ma qualora vi sia è imputabile a:
1) portatore a bassa viremia;
2) donatore con virus in fase di
incubazione;
3) errore di laboratorio;
4) trasmissione per via diversa dalla
trasfusione.
Inoltre un flacone può essere infetto e non identificato a
causa di:
a) parziale o nulla espressione dei geni
HBV;
b) assenza di risposta umorale;
c) infezione di sottotipi di HBV.
Alcuni
studi hanno riportato i seguenti risultati:
-
in un campione di 65 soggetti sani che non presentano la positività a nessun marcatore il 26%
presenta HBV DNA;
- in un campione di soggetti HBsAg
negativi con malattia epatica cronica il 9,5%
risulta con HBV DNA;
- nel 1,8% dei donatori cinesi HBsAg
negativi c'era la positività per HBV DNA.
Considerando
il limite di rilevabilità dei test enzimatici, circa 30 milioni di virioni per millilitro, è
facile intuire come molti soggetti passino inosservati allo screening. Una strategia
preventiva potrebbe essere la vaccinazione preventiva in ogni paziente che subisce un
intervento chirurgico o una trasfusione di sangue, siero o derivati.
HDV (epatite D)
E'
dipendente dall'HBV per trasmettere la propria infettività ed una volta stabilitosi
nell'ospite entra in concorrenza con il virus B inibendolo.
E'
una infezione diffusa in molte aree meridionali con prevalenza variabile geograficamente.
Situazione italiana:
A) prevalenza di
portatori antiHDV nei portatori HbsAg
C) portatori di HBsAg con malattia
epatica cronica
Nord
26,6%
4,8%
50%
Sud
19,1%
1,9%
Si
evince che l'endemia è intermedia in Italia rispetto all'ipoendemia della Polonia o
dell'iperendemia della zona attorno ai confini del Cile, Brasile e Bolivia. L'accuratezza
dello screening per l'HDV è limitata ed il valore di infettati nel mondo è del 5% sul totale
di 300 milioni di portatori di HBV.
In
genere i soggetti di sesso maschile solo più colpiti rispetto al sesso opposto e l'età in
cui si presenta l'HDV è più precoce rispetto all'HBV. Il virus si diffonde facilmente a
livello familiare con trasmissioni parenterali inapparenti. La trasmissione verticale non è
importante anche se possibile mentre nei pazienti trasfusi diventa efficacissima. La
diffusione di questo virus non è sempre proporzionale alla prevalenza dell'HBV visto che in
Cina e nel Sud Est asiatico è limitata nonostante una prevalenza HBV alta. Ciò è da
imputarsi a fattori genetici, ambientali o differenze nei virus. Anche tra gli omosessuali con
HBV si manifesta la stessa situazione con HDV non superiore al 3,6%. L'andamento clinico e le
forme epidemiche sono drammatiche in una vasta zona tra il Cile , la Bolivia ed il Brasile con
mortalità del 10-20%.
La
trasmissione occupazionale ed ospedaliera è infrequente.
La
prevalenza di antiHDV è significativamente più alta nei politrasfusi rispetto ai non
politrasfusi in molte parti del mondo.
Il
rischio di contrarre l'infezione con una trasfusione è basso grazie ai test di screening per
l'HBV ma non è nullo. E' stato calcolato un rischio minore a 1 su 3000 per questo tipo di
trasmissione vista la presenza di anti HDV nel 3,4% dei soggetti HBsAg positivi con epatite B
da trasfusione.
Nei
talassemici che hanno subito 50-300 trasfusioni di sangue tale percentuale sale a 5,4% (non
diversa dal resto della popolazione italiana).
Non
ha senso testare il sangue per questo virus visto che è comunque accompagnato dal virus B
mentre l'attenzione è da porre per i soggetti che hanno già contratto l'infezione HBV e che
devono essere trasfusi: in questo caso il rischio aumenta notevolmente. La prevalenza di anti
HDV negli emofiliaci trasfusi va dal 27 all' 85%.
Le
strategie per ridurre il rischio di contagio sono identiche a quelle adottate per l'HBV: per
esempio una strategia preventiva potrebbe essere la vaccinazione preventiva in ogni paziente
che subisce un intervento chirurgico o una trasfusione di sangue, siero o derivati.
E'
consigliabile una vaccinazione anti epatite B per essere protetti anche contro il virus D
oppure, nel caso di soggetti che abbiano già contratto l'HBV, è auspicabile una vaccinazione
anti HDV.
HCV (epatite C)
Dopo
la diffusione dello screening sulle epatiti A e B si notò una notevole incidenza di epatiti
post-trasfusionali non imputabili ai rispettivi due virus. Si notava che usando un flacone
ritenuto sano, il paziente trasfuso alle volte sviluppava dopo 2-26 settimane un aumento
dell'ALT di 2 volte il limite massimo in almeno due determinazioni consecutive.
L'HCV
ha due genotipi isolati in diverse aree geografiche ma in effetti esistono molte varianti e la
similarità tra di loro è solo il 68-70% tanto che alcune classificazioni eleverebbero il
numero dei sottotipi a 12.
E'
trasmissibile efficacemente per via parenterale mentre questa caratteristica diminuisce
significativamente con altri tipi di trasmissione. Questa caratteristica si deve al fatto che
i soggetti portatori presentano una bassa concentrazione virale.
Da
uno studio è emerso che solo 4 su 66 bambini nati da madri infette presentano infezione da
HCV mentre altri studi indicherebbero tale dato con una percentuale di quasi il 100%.
Probabilmente questi risultati sono da imputarsi al notevole polimorfismo di questo virus.
Sebbene
la maggioranza delle infezioni sia dovuta a cause extra-trasfusionali (50%), un significativo
14% è dovuto a trasfusioni mentre il restante 36% è imputabile a tossicodipendenze.
L'HCV
è responsabile del 90% delle epatiti non-A non-B dovute a trasmissione parenterale e del
70-90% delle epatiti sporadiche.
La
prevalenza dell'anti HCV nei donatori di sangue italiani si colloca in un range di 1,1-1,9%
con il massimo valore di 2,5% al Sud. Questi dati sono relazionabili alla situazione di tutta
l'Europa che ha limiti di prevalenza compresi tra 0,23% della Finlandia e 2,2% della Spagna.
La
prevalenza delle epatiti post-trasfusionali può variare da 45 a 90%; tenendo ben presente che
la siero conversione si possa fare anche dopo settimane è auspicabile diminuire il tempo nel
quale si esegue il test.
Categoria
% di prevalenza anti-HCV
trasfusi
75-90%
tossicodipendenti
75-90%
tatuati
75-90%
operati
chirurgicamente
75-90%
per
via parenterale
75-90%
emofilici
60-90%
talassemici
60%
emodializzati
18,3%
dati
centri immunotrasfusionali di Bari:
dializzati
tot.
48,4%
dializzati
maschi
61,1%
dializzati
femmine
38,9%
dializzati
centro 1
57,7%
dializzati
centro 2
36,2%
dializzati
da 0 a 5 anni
38,82%
dializzati
da oltre 5 anni
59,45%
Si
potrebbe ipotizzare che la dialisi favorisca la diffusione della malattia.
soggetti
trasfusi
48,4%
soggetti
non trasfusi
48,38%
dializzati
da 0 a 5 anni
differenza di +0,01
dializzati
da oltre 5 anni
+0,01
trapianto
renale
20-25%
Il
rischio dell'insorgenza della malattia tocca l'88% dei pazienti emotrasfusi.
In
Italia i casi notificati di epatite non-A non-B sono di 2-3 casi su 100 mila persone di cui il
18% è stato trasfuso con sangue.
Dopo
l'introduzione dei metodi di screening nei reparti emotrasfusionali si è notato un calo del
31% nel 1990 rispetto al 1989 e del 6% nel 1991 rispetto all'anno precedente. Inoltre chi ha
subito una operazione chirurgica senza trasfusioni ha sviluppato l'infezione nel 2-3,3% dei
casi.
Secondo
alcuni studi il rischio di trasmissione dell'HCV per unità di sangue trasfuso è di
0,05-0,017%.
La
prevenzione si attua solamente adottando come criterio centrale la selezione dei donatori
soprattutto ricorrendo a volontari periodici piuttosto che occasionali.
La
selezione del sangue si può attuare con questionari anamnetici da porre al donatore che
escludano a priori le donazioni a rischio.
Una
riduzione del rischio si attua pure con la diminuzione del numero di trasfusioni oppure con
l'utilizzo delle autotrasfusioni o delle emodiluizioni.
Alle
volte da moltissimi pool di plasma vengono ricavati pochissimi isolati come ad esempio il
fattore VIII per gli emofiliaci che viene ricavato da non meno di 20 mila pool; questo fatto
aumenta considerevolmente il rischio di infezione anche se la prevalenza del virus nella
popolazione dei donatori è estremamente bassa. Perciò vengono attuati dei metodi di
inattivazione virale con uso di calore o di solvente-detergente.
HAV (epatite A)
Ha
scarsa importanza pratica nel trattamento trasfusionale e la possibilità di infettarsi è
possibile quando si verificano particolari condizioni. Una di queste è il prelievo di sangue
da un donatore che abbia il virus in fase d'incubazione ma rappresenta un evenienza alquanto
rara a causa della non cronicità dell'HAV e della viremia bassa. Sono pochissimi i casi
documentati di infezione da trasfusioni.
In
Italia l'incidenza è di 12 casi su 100 mila abitanti e la prevalenza si stà riducendo, il
che testimonia che una quota sempre maggiore di popolazione è suscettibile all'infezione. Nei
soggetti adulti oltre i 50 anni di età l'anticorpo è presente nel 50-80% della popolazione
Il
rischio è molto basso anche nei preparati di fattori della coagulazione dove i pool di
partenza sono in numero elevatissimo. La probabilità di contrarre
l'infezione
con trasfusione di isolati del sangue o del siero è di:
- 1/1016 con
HIV presente;
- 1/1013 con HBV presente;
- 1/106
con
HCV presente.
Per
creare un sistema profilattico adeguato é consigliabile basarsi sulla immunizzazione dei
trasfusi, in cui la risposta anticorpale dopo 15 giorni dalla prima dose è del 95%. Anche
l'inattivazione con calore o
solvente-detergente
è un fattore essenziale per ridurre ulteriormente la probabilità d'infezione.
HEV (epatite E)
La
malattia è sporadica ma può assumere caratteri epidemici. E' a trasmissione fecale-orale ed
è enterica.
Nei
paesi tropicali è responsabile del 50% dei casi di ittero ed alle volte è legata
all'andamento climatico. L'epidemia più recente si è verificata in Cina con 119'280 casi in
18 mesi.
C'è
la possibilità, seppur remota, che si possa trasferire anche per via parenterale. Sarebbe
quindi opportuno attuare uno screening sulle donazioni provenienti da aree a rischio.
In
uno studio fatto in Germania il 37% dei pazienti trasfusi guariti, in fase di convalescenza o
evoluzione cronica dell'epatite E erano infetti da HEV e virus epatici. Uno studio italiano ha
osservato nel 1993 una percentuale di 0,95% di donatori anti-HEV positivi confermati ma
l'entità e l'importanza del fenomeno non è tuttora ben chiarita a causa di dati discordi.
Uno studio ha evidenziato che su 60 emofiliaci italiani trasfusi non ha rilevato positività
anti-HEV e ciò è importante per dimostrare la scarsa trasmissibilità dell'HEV alla
luce del fatto che questo virus non dovrebbe essere inattivato dai normali metodi virucidi.
La
sindrome fu identificata per la prima volta negli omosessuali di New York e della California
nel 1981 ma il virus fu identificato 3 anni dopo in Francia.
L'anno
dopo anche alcuni tossicodipendenti accusavano tale infezione ma nei mesi successivi raggiunse
dimensioni epidemiche. La malattia determina deficienze immunitarie e neurologiche con effetto
citopatico nelle cellule infettate. Un ipotesi formulata è che il rischio di acquisire la
immunodeficenza non sia correlato direttamente all'infezione da virus HIV bensì ai
comportamenti a rischio associati all'infezione da HIV. Il 50% dei soggetti infettati
contrae la immunodeficienza entro 10 anni. In questo caso il rischio di contrarre l'infezione
con sangue ed emoderivati risulta drammaticamente efficace.
L'AIDS
è una malattia caratterizzata da una o più patologie in funzione dello stato del paziente
infetto elencate in un registro nazionale. Molti stati ed istituti hanno proposto una loro
classificazione clinica che può comprendere varie analisi.
Esistono
due tipi di virus HIV:
- HIV1
-
- HIV 2 (meno
trasmissibile, con quadro clinico leggermente meno grave mortalità
-
più bassa.)
I
due tipi di virus differiscono per una regione codificante diversa e per il numero di
nucleotidi.
La
sensibilità dei test di screening varia da 25 a 90%.
Il decorso clinico varia da soggetto a soggetto con un modello comune:
1) infezione
primaria;
2) risposta umorale
e cellulare immune verso il virus;
3) periodo più o meno prolungato ( in media 10 anni): latenza
clinica con asintomaticità;
4) sintomi
costituzionali (febbre, diarrea, dimagrimento, ecc....);
5) malattia clinica;
6) morte (2 anni
dopo l'inizio dello step 5);
Il
50 - 70% degli infettati con infezione primaria ha dei sintomi para influenzali entro 3 - 6
settimane.
Lo
step 5 é caratterizzato dall'instaurarsi di una o varie infezioni come “Pneumocisti carinii”
(60% casi europei) o toxoplasmosi celebrale o altre infezioni opportunistiche da
microrganismi.
L'origine
dell'HIV è incerta ma il periodo storico dovrebbe trovarsi verso la metà degli anni '70. Il
test diagnostico è comparso solo nel 1985 ed ha offerto la possibilità di uno screening
mondiale .
In
realtà l'epidemia da HIV é una risultante di diverse epidemie che colpiscono categorie
diverse di soggetti con modalità di trasmissione singolari per ogni infezione.
L'esposizione
ad un solo contatto con il virus può infettare ma il rischio cresce notevolmente con
l'aumentare dei contatti. L'O.M.S. stima che si siano verificati mondialmente oltre 3 milioni
di casi di cui in Europa 150 mila (maggio 1993), ma il numero di persone infette é molto più
alto (14 milioni di cui 1 milione sono bambini) con un ritmo di crescita di 5000 casi ogni
giorno cosicché i sieropositivi entro il 2000 potrebbero raggiungere i 30 - 40 milioni.
Africa
centrale
>50%
Europa
>1/2 milione (13% dei casi mondiali registrati)
USA
e Canada
>1 milione
America
del Sud
1 milione e 1/2
Sud
e Sud Est asiatici
1 milione e 1/2
Italia
23 mila circa (marzo1994) (ora circa 100 mila + non dichiarati)
Francia
30'003
Spagna
24'202
Italia,
Francia e Spagna
65% casi europei dichiarati
L'incidenza
é in diminuzione nei paesi industrializzati ed é stabile in quelli in via di sviluppo.
assunzione
di droghe per via endovenosa
67
rapporti
sessuali (vario genere)
15(9,5 eterosessuali)
trasfusione
di sangue
1,3
infusione
di fattori della coagulazione
1,0
verticale
92% dei bambini infetti, il restante deve l'infezione a trasfusioni
Il
rischio per gli operatori sanitari é piccolo; se le siero conversioni post-introduzione
cutanea sono del 19 - 27% per l'HBV la percentuale si abbassa di molto per l'HIV forse a causa
del volume iniettato (HBV 10'000 miliardi/ml di sangue; HIV 10'000/ml di sangue).
Il
rischio di sieroconversione per un chirurgo è di 1 infettato ogni 8 anni al massimo in zona
ad alta prevalenza (25 -30%) calcolando 15'000 interventi l'anno.
Dall'1
giugno 1992 la FDA (Food and Droug Administration, USA) raccomanda lo screening di tutte le
donazioni.
Questo
è diventato obbligatorio in Italia dal 28 gennaio 1993. Il rischio di acquisire l'infezione
da HIV2 da trasfusione é comunque basso.
Alcuni
test sono molto sensibili (>99%) e specifici (>96%).
Il
primo caso d'infezione trasmessa con la trasfusione é stata osservata nel 1982 in USA. Lo
screening dei donatori e l'autoanamnesi hanno ridotto drasticamente la trasmissione ma il
rischio, seppur diminuito, rimane perché alcuni soggetti possono avere del DNA provirale
dell'HIV e non sviluppare gli anticorpi nel siero. Sono stati riportati casi di questo tipo ed
i portatori sono definiti immunosilenti. La finestra di sieronegatività può arrivare a 35
mesi e può essere svelata solo con tecniche amplificative sull'acido nucleico virale.
Nella
valutazione del rischio, molto complessa, vanno valutati:
- anno di riferimento;
- epidemiologia;
- performance dei test di screening.
A
Los Angeles nel 1987 il rischio era variabile da 1/60'000 a 1/225'000 unità trasfuse. Per il
paziente che in media riceveva 5,4 donazioni il rischio di contrarre l'infezione era di
1/28'000.
Uno
studio prospettico ha messo in evidenza che c'era 1 sieroconversione ogni 40'000 unità
trasfuse in pazienti cardiochirurgici controllati per antiHIV1.
Francia
% (1992)
prevalenza
tra i donatori
0,0051
prevalenza
tra i primi donatori
0,0019
prevalenza
tra i donatori periodici
0,0026
rischio
residuo
0,00017
CI
95
Italia
%(1986)
Rischio
0,002
casi
di AIDS associati a trasfusioni
1,3
emofiliaci
portatori di AIDS
1,1
sieropositività
in coagulopatici
22,4
Italia
22,4
Francia
39